本报讯日前，生命学院研究员姚骏研究组在《自然》在线发表题为《躁狂抑郁症病人的超兴奋神经元对锂处理的选择性反应》的研究论文，报告基于诱导多能干细胞技术研究人类躁狂抑郁症发病机制的最新进展。
双极性躁狂抑郁症（BD）的特异性临床药物开发研究长期以来进展缓慢，构建一个精确强大的BD疾病模型并进行致病机制的研究是神经科学领域的重要任务。姚骏研究组与美国索尔克研究所弗雷德·盖奇实验室和加州大学圣迭戈分校约翰·凯尔索研究组共同合作，利用人工诱导多能干细胞（iPSC）技术，在躁狂型BD病人的成纤维细胞中过表达4个重编程因子，以获得携带躁狂症遗传信息的诱导多能干细胞，并进一步将这类干细胞定向分化为了大脑海马区dentategyrus颗粒神经元。研究组发现，躁狂症神经元线粒体功能显著亢进，并具有超兴奋的基因型和表型特征，亢进的线粒体代谢为神经元超兴奋提供了必需能量。
临床上，锂盐被广泛用来治疗躁狂病人，但只有不到一半的躁狂病人服用锂盐后病情会有显著改善。为了进一步确定超兴奋是否是BD在细胞水平上的缺陷表型，研究组将参与研究的BD病例分为对锂盐有反应组和无反应组。实验结果显示，用锂盐处理临床上对锂有反应的病人神经元，细胞兴奋性和线粒体功能会得到显著改善；然而对于临床上对锂无反应的病人神经元，锂盐处理则作用甚微。这些差异从两组细胞在药物处理后的RNA-seq基因表达分析中得到了完全验证。因此，躁狂病人iPSC分化产生的海马神经元超兴奋性与该病的临床症状具有特殊相关性。
此外，研究组在阐明了神经元超兴奋是躁狂症在细胞水平上的缺陷表型之外，还发现了在BD神经元中，PKA/PKC和线粒体相关基因与细胞兴奋性间存在相互关联的改变，意味着这些通路可能导致神经系统超兴奋。此次发现BD病人对锂盐的特异反应性，不仅有益于发展新的治疗方法，也有益于发展DNA或其它生物标记预测物，对促进临床疾病治疗、开发更具特异性的精神疾病治疗药物具有重要意义。该研究在深入理解BD的发病机理、增强临床诊断和开发新疗法方面迈出了神经科学领域内的第一步。
姚骏研究组访问教授吉拉姆·默特恩斯和清华—北大生命科学联合中心博士生王秋文为本文共同第一作者，姚骏、美国索尔克研究所教授弗雷德·盖奇以及加州大学圣迭戈分校教授约翰·凯尔索为本文通讯作者，生命学院博士后郑毅，北大、清华和北京生命科学研究所联合培养博士研究生（PTN）项目学生杨博，以及中科院北京基因组所米双利研究组也对此研究作出重要贡献。该研究获得了国家自然科学基金委、膜生物学国家重点实验室、中组部青年千人计划基金以及清华—北大生命科学联合中心的经费支持。（朱梅）
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