文章来源：中华核医学与分子影像杂志,,37(09):-.
作者：孙萌萌张红菊轩昂张杰付畅尤阳高永举史大鹏徐俊玲
单位： 医院医院PET-CT中心
引用本文:孙萌萌,张红菊,轩昂,等.首发抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体结合力改变及其与行为学的相关分析[J].中华核医学与分子影像杂志,,37(9):-.DOI:10./cma.j.issn.-..09.
Non-displaceablebindingpotentialchangesofstriataldopamineD2receptorsinpatientswithfirst-episodemajordepressivedisorderandthecorrelationwithclinicalfeaturesSunMengmeng,ZhangHongju,XuanAng,ZhangJie,FuChang,YouYang,GaoYongju,ShiDapeng,XuJunlingPET-CTCenter,People′sHospitalofZhengzhouUniversity,HenanProvincialPeople′sHospital,Zhengzhou,China
CiteasChinJNuclMedMolImaging,,37(09):-.
摘要目的
应用11C-雷氯必利(Raclopride)PET/CT，结合汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)，探讨首发抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体的受体结合力(BPND)改变及其与行为学改变之间的关系。
方法
以年12月至年12月间收治的首发抑郁症患者及与患者年龄、性别相匹配的健康志愿者为对象进行前瞻性研究，所有受试者均接受脑部MRI和11C-RaclopridePET/CT检查。应用分子影像动态分析工具箱(MIAKAT)软件计算受试者纹状体多巴胺D2受体的BPND，分析抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体BPND的改变，并对BPND与患者HAM-D评分进行相关分析。采用配对t检验、两样本t检验及Pearson相关分析处理数据。
结果
共纳入首发抑郁症患者20例(抑郁组)，其中男8例、女12例，平均年龄(32.80±9.76)岁；健康志愿者20名(对照组)，其中男9名、女11名，平均年龄(29.25±6.93)岁。抑郁组和对照组受试者脑组织对11C-Raclopride摄取均主要分布于纹状体区，大脑皮质和小脑分布极微。抑郁组双侧尾状核、壳核D2受体BPND差异无统计学意义(t值：0.69和0.35，均P0.05)；对照组双侧尾状核、壳核D2受体BPND差异无统计学意义(t值：0.28和0.24，均P0.05)。抑郁组双侧尾状核、壳核D2受体BPND均分别低于对照组(t值：3.13～4.41，均P0.05)。抑郁组双侧尾状核和(或)壳核D2受体BPND与HAM-D总分、焦虑或躯体化、认知障碍、迟滞及睡眠障碍等因子分值均有相关性(r值：－0.～－0.，均P0.05)。
结论
首发抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体BPND下降，且D2受体BPND水平与抑郁症症状相关。纹状体多巴胺受体异常可能是抑郁症患者中脑-纹状体多巴胺奖赏环路异常的重要分子机制之一。
抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要临床表现的情感障碍[1]，其生物学机制至今仍未彻底阐明。神经受体假说认为，神经递质的异常会引起相应受体功能紊乱，进而导致抑郁症的发病[2]。研究[3,4]认为，中脑-纹状体奖赏环路中的多巴胺D2受体异常可能是抑郁症发病的重要分子机制之一。笔者对1组排除了用药、吸烟等混杂因素干扰的首发抑郁症患者进行前瞻性研究，应用11C-雷氯必利(Raclopride)PET/CT观察患者纹状体多巴胺D2受体的受体结合力(non-displaceablebindingpotential,BPND)，并将其与患者汉密尔顿抑郁量表(Hamiltonratingscalefordepression，HAM-D)评分进行相关分析，探讨首发抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体的BPND改变与行为学改变之间的关系，以期对抑郁症的病因、发病机制研究以及临床诊治提供帮助。资料与方法
1．研究对象。抑郁组：年12月至年12月在本院神经心理门诊就诊的首次发病抑郁症患者。入组标准[5,6,7]：(1)满足我国精神疾病诊断标准第3版中单相首发抑郁障碍的标准，且满足美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版[8]抑郁障碍的标准；(2)HAM-D(24项版本)评分≥20分，总结为以下7类结构因子：焦虑或躯体化、体质量、认知障碍、日夜变化、迟滞、睡眠障碍、绝望感；(3)从未用过抗抑郁药物，入组前2周内未使用任何药物；(4)年龄18～50岁，性别不限；(5)常规头颅MRI检查未见明确异常。排除标准[9,10]：(1)伴有其他类型精神障碍性疾病或酒精、药物依赖；(2)伴有严重的心、肺等重要脏器疾病或患有甲状腺功能减退症等代谢性疾病；(3)1年内有重度感染或手术史；(4)参与其他临床试验；(5)妊娠或哺乳期女性；(6)长期吸烟；(7)有MRI检查禁忌证。对照组：与患者性别、年龄相匹配的健康志愿者，入组标准[5,6,7]：(1)不满足《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》的单相首发抑郁障碍的标准，且不满足《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版抑郁障碍的标准；(2)HAM-D(24项版本)评分8分；(3)同时满足上述抑郁组入组标准中的第3～5条。排除标准同前。本研究经本院伦理委员会审查，所有受试者均签署知情同意书。2．影像学检查。抑郁组和对照组每位受试者均分别进行脑部MRI及PET/CT检查，首先进行MRI检查，间隔1～3d再进行11C-RaclopridePET/CT检查。检查时间均安排在下午(15：00～18：00)，以排除生物节律对试验的影响。MRI成像设备为美国GEDiscoveryMR，仅进行脑部三维T1快速梯度自旋回波(fastspoiledgradientrecalled，FSPGR)序列扫描。采集参数为TR8.2ms，TE3.2ms，TIms，视野24cm×24cm，矩阵×，层厚1mm，采集次数1，层数。11C由美国GE公司MinitraceⅡ医用回旋加速器生产，Raclopride前体为去甲基雷氯必利(德国ABX公司)。11C-Raclopride由本院PET/CT中心合成，在GE公司TracerlabFx合成模块上使用固相萃取法制备[11,12]，放化纯95%。设备为美国GE公司DiscoveryTMVCTPET/CT仪，受试者在安静环境下休息30min，左手腕桡静脉安置留置针，便于给药。检查时受试者用海绵垫固定头部、戴避光眼罩、保持清醒、安静仰卧于检查床。先行CT采集，后行PET采集。利用CT数据对PET图像进行衰减校正。CT参数：电压kV，电流mA，层厚3.75mm；PET应用三维动态采集，进入PET程序后，床边经桡静脉快速注射11C-Raclopride～MBq，之后用10ml生理盐水冲管，在注药的同时开始采集，采集设置为15s/帧×20帧、60s/帧×25帧、s/帧×10帧，共计1h。3．数据处理。2组受试者的数据均采用盲法进行处理。采用基于矩阵实验室(matrixlaboratory,MATLAB)的分子影像动态分析工具箱(molecularimagingandkineticanalysistoolbox，MIAKAT)，依据简化参考组织模型[13]进行数据处理，计算BPND。主要步骤为：首先转换数据格式，将采集参数及受试者基本信息(如身高、体质量、注射药量等)存储于辅助文件中，然后将每位受试者的数据和辅助文件输入MIAKAT中，进行数据处理：(1)三维T1数据：对MRI结构像进行各向同性、脑组织提取和分割，然后将脑MRI图像刚性配准到标准模板，再将标准模板非线性配准到受试者刚性配准过的脑MRI图像，最后将处理过的脑MRI图像映射到蒙特利尔神经病学研究所(MontrealNeurologicalInstitute,MNI)标准空间；(2)动态PET数据：首先对动态PET数据进行各向同性、头动校正预处理，然后将预处理过的动态PET数据刚性配准到受试者自身已配准到MNI空间的MRI图像，最后利用ROI示踪剂动态模型技术生成不同ROI的时间-活度曲线并计算出受体的BPND。4．统计学处理。应用IBMSPSS20.0软件，符合正态分布的计量数据以±s表示。对2组受试者的性别进行χ2检验，年龄及受教育年限进行两样本t检验；对2组组内双侧纹状体之间D2受体BPND进行配对t检验，对组间同侧纹状体之间D2受体BPND进行两样本t检验，并分别将抑郁组双侧纹状体D2受体BPND与其HAM-D总分及7类因子分值进行Pearson相关分析。以P0.05为差异或相关性有统计学意义。结果
1．本研究最初有28例首发抑郁症患者纳入抑郁组，30例健康志愿者纳入对照组。抑郁组中有3例由于患有幽闭恐惧症未能完成MRI和PET/CT检查；2例完成MRI检查后，由于依从性较差，拒绝进一步进行PET/CT；23例顺利完成所有检查，在数据处理过程中3例因头动平移2mm或旋转移动2°被剔除，最终20例首发抑郁患者[男8例、女12例，年龄(32.80±9.76)岁]进入抑郁组。而对照组中有3名由于患有幽闭恐惧症未能完成MRI和PET/CT检查；5名完成MRI检查后，顾虑PET/CT检查的辐射性，拒绝行此检查；22名顺利完成所有检查，在数据处理过程中2名因头动平移2mm被剔除，最终20名健康志愿者[男9名、女11名，年龄(29.25±6.93)岁]进入对照组。本研究中所有受试者均未出现不良反应，受试者的保护或权益得到保证。抑郁组和对照组均为右利手，在年龄、性别和受教育年限等方面的差异均无统计学意义(χ2＝0.10,t值：1.33、1.21；均P0.05)。2组受试者的HAM-D总分和7类因子分值差异均有统计学意义，详见表1。2．抑郁组与对照组全脑11C-Raclopride分布及组内双侧纹状体D2受体BPND比较。抑郁组与对照组脑组织对11C-Raclopride摄取均主要分布于双侧纹状体区，双侧大脑皮质和小脑分布极微。抑郁组双侧尾状核、壳核D2受体BPND差异均无统计学意义(t值：0.69和0.35，均P0.05)；对照组双侧尾状核、壳核D2受体BPND差异均无统计学意义(t值：0.28和0.24，均P0.05)。3．抑郁组与对照组组间同侧纹状体D2受体BPND比较。抑郁组双侧尾状核和壳核D2受体BPND均分别低于对照组(表2；图1)。图1采用以依据简化参考组织模型为依据的分子影像动态分析工具箱(MIAKAT)得到的11C-雷氯必利(Raclopride)在纹状体区的平均受体结合力(BNND)分布图。A.20名健康对照的冠状位、矢状位和横断位图像；B.20例抑郁症患者冠状位、矢状位和横断位图像。与对照组相比，抑郁组的尾状核和壳核D2受体BPND降低
4．抑郁组双侧纹状体D2受体BPND与HAM-D总分及7类因子分值的相关性分析(表3)。HAM-D总分与双侧尾状核、壳核BPND分别呈中度负相关；焦虑或躯体化因子分值与双侧尾状核、壳核BPND分别呈中度负相关；认知障碍因子分值与双侧尾状核BPND分别呈中度负相关，与左侧壳核BPND呈低度负相关；迟滞因子分值与左、右侧尾状核BPND分别呈中度、低度负相关；睡眠障碍因子分值与左侧尾状核BPND呈低度负相关。讨论
抑郁症患者的行为学改变是其脑功能状态异常的反映，而脑功能状态异常是以脑组织分子生物学改变为基础。早期研究[14]发现抑郁症患者脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸含量下降，并据此推测抑郁症可能与细胞外多巴胺水平的降低有关[15]。可导致多巴胺水平降低的药物(如利血平)或疾病(如帕金森病)均可导致抑郁症状，而可提高多巴胺功能的药物(如安非他酮)能缓解抑郁症状。研究[3,4]认为中脑边缘多巴胺系统中的中脑-纹状体多巴胺奖赏环路异常在抑郁症的病理学机制中有重要作用；而多巴胺D2受体主要分布于中脑边缘系统，因此该受体异常可能与抑郁症关系更密切。抑郁症患者多巴胺D2受体PET显像研究开展尚少，且研究结果存在较大差异性。本研究联合抑郁症患者11C-RaclopridePET/CT纹状体多巴胺D2受体显像与其HAM-D总分及7类因子评分，对首发抑郁症患者纹状体多巴胺D2受体结合状态及其与行为学改变之间的相关性进行了分析，结果显示抑郁组双侧纹状体(尾状核、壳核)多巴胺D2受体BPND均明显低于对照组，且左、右侧改变程度差异无统计学意义，说明抑郁症患者双侧纹状体区均存在多巴胺D2受体功能异常；抑郁组HAM-D总分及焦虑或躯体化、认知障碍、迟滞及睡眠障碍4类因子分值均与纹状体区多巴胺D2受体BPND呈负相关，说明纹状体多巴胺D2受体BPND下降与抑郁症的多种症候群具有相关性。本研究进一步证实了抑郁症患者多巴胺受体异常理论假说，也与国外多数研究[16,17]结果一致，但以往研究[18]也有纹状体D2受体BPND增高的报道。这种不一致的可能机制为抑郁症患者内源性多巴胺分泌减少，早期多巴胺D2受体可能存在代偿性上调，处于超敏状态，此时患者的临床症状可能并不显著，这种状态持续一定时间后，多巴胺D2受体功能失代偿，结合力下降，患者的临床症状加剧。该机制也解释了为何抗抑郁药能引起机体递质浓度快速变化，但要经过一段时间治疗才能产生效果。在多巴胺D2受体功能失代偿、结合力下降的情况下，给予增加内源性多巴胺浓度的抗抑郁药物后，虽然多巴胺浓度快速增高，但由于D2受体功能受损，患者症状不能马上改善。本研究结果再次证实了抑郁症存在多巴胺神经递质及其受体异常现象。纹状体多巴胺D2受体功能受损，会影响中脑边缘通路中的奖赏环路，导致患者出现快感缺乏等抑郁症的核心症状。本研究显示，尾状核和壳核(特别是尾状核)的多巴胺D2受体BPND改变除与患者HAM-D总分相关外，还与焦虑或躯体化、认知障碍、迟滞及睡眠障碍等密切相关，这些症状均为快感缺乏的重要体现。另外，笔者也注意到，本组患者中部分症状评分(体质量、日夜变化及绝望感)与D2受体改变不存在密切相关性，迟滞及睡眠障碍与尾状核D2受体改变密切相关，而与壳核D2受体改变不存在密切相关性，这可能与抑郁症发病机制的多样性有关，也可能与受试者数量有限有关。上述推测均有待积累更大样本及进行更多神经递质受体研究后作进一步探讨。本研究从分子影像学受体水平和行为学方面对抑郁症患者基于多巴胺D2受体的发病机制做了初步探讨，取得了一些有意义结果，但仍存在许多不足之处：(1)研究样本较小；(2)患者年龄及性别差异等因素未予以充分考虑；(3)入组患者虽然均经过严格的抑郁评分但未限制其焦虑评分；(4)本试验未能进行治疗前、后的对比研究，使得对受体改变的临床意义的探讨受限。上述问题均有待在加大样本量、细化试验方案后逐步解决。《中华核医学与分子影像杂志》唯一官方怎么样才能治疗白癜风白癜风的症状图片初期
