摘要神经病理性疼痛是一种发病率较高的慢性流行性疾病，药物治疗效果欠佳。其病理生理机制可能与中枢神经系统架构或功能的可塑性改变有关，因此能够改变大脑皮层兴奋性的无创性重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）技术就成为一种有希望的有效治疗手段。刺激靶点和刺激参数是决定rTMS镇痛效应的主要因素，初级运动区（M1区）和前额叶背外侧皮层（dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC）是目前rTMS治疗精神病理性疼痛的两个主要靶点。本文对这两个刺激靶点的历史发展，临床应用及治疗效果、目前存在的问题及发展前景等进行综述。
神经病理性疼痛是一种慢性疼痛性疾病，每年的发病率约为0.82%，这种疼痛起源于躯体感觉系统周围或中枢部位的损伤或疾病，对药物的治疗反应较差，只有30%~40%的患者报告对药物治疗的效果满意，疼痛缓解大于50%。这种情况迫使人们不断追求治疗神经病理性疼痛的有效方式。神经病理性疼痛的病理生理机制可能与中枢神经系统结构或功能的可塑性改变有关。因而镇痛效果特异性强、无药物治疗副作用的神经调控技术就成为了一种有希望的有效治疗手段。
经颅磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）是一种安全无创、容易操作、几乎无副作用的神经调控技术。TMS工作原理基于法拉第电磁感应定律，刺激装置包括一个脉冲电流产生器，产生的几百安培的脉冲电流流过刺激线圈时，可产生场强为几个特斯拉的短暂脉冲磁场。如果将线圈放置于头皮表面，磁场经过头皮、颅骨、脑膜和脑脊液层，场强会有少量衰减，但仍能够在皮层产生一个电场，产生的感应电流会影响皮层神经网络的兴奋性。如果重复给与TMS脉冲刺激，则称为重复经颅磁刺激（repetitiveTMS，rTMS）。
一般来说，rTMS的刺激效应是频率依赖性的，低频刺激（≤1Hz）降低皮层兴奋性，高频刺激（≥5Hz）增强皮层兴奋性。目前认为rTMS兴奋或降低皮层兴奋性的机制应该是相对的,高频rTMS刺激后的兴奋可能是γ-氨基丁酸（gamma-amminobutyricacid，GABA）介导的皮层内抑制减弱的结果，而不是直接引起兴奋性增强；相反，低频rTMS可能引起GABA介导的皮层内抑制增强，从而降低皮层兴奋性。
目前，rTMS治疗神经病理性疼痛的刺激靶点主要是初级运动区（primarymotorcortex，M1区）和前额叶背外侧皮层（dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC）无论刺激哪个靶点，使用rTMS前都要先确定静息运动诱发电位的阈值（restingmotorthreshold，RMT）。单个TMS脉冲刺激一侧初级运动皮层，使用表面电极在刺激对侧手部的第一骨间背侧肌处记录运动诱发电位。RMT定义为在连续10个试刺中，有5个试刺诱发出至少50μV的运动诱发电位的最低刺激强度。然后，可以基于RMT来确定rTMS的刺激强度。
神经病理性疼痛的发病率较高，多数患者对药物治疗的反应欠佳，严重影响患者的社会生活和工作，并且给社会和患者家庭带来巨大的经济负担。rTMS作为一种治疗神经病理性疼痛的选择方案，近10余年的临床观察和研究显示了令人鼓舞的治疗效果，并且具有使用方便、副作用少、花费少的优势。因此，深入探索和认识rTMS的治疗神经病理性疼痛的刺激靶点和作用机制具有重大临床和社会经济价值。目前文献中尚缺少关于rTMS不同刺激靶点的神经病理性疼痛方面应用的综述性文章。本综述性文章的主要目的是对这两个刺激靶点的历史发展、临床应用及治疗效果、目前存在的问题及发展前景等进行总结和分析。
1、M1区作为rTMS的刺激靶点
20世纪90年代初，有创的硬膜外初级运动皮册刺激（motorcortexstimulation，MCS）开始用于治疗药物抵抗性神经病理性疼痛。之后的研究发现，这种治疗只对大约一半植入刺激装置的患者提供了长期的疼痛缓解。为了提高治疗的成功率，使用rTMS刺激M1区观察镇痛效果，选择镇痛效果好的患者给予MCS治疗。从此，rTMS不仅作为筛选患者进行MCS手术的标准，而且成为了一种治疗慢性神经病理性疼痛的无创性方法。近10余年来，rTMS刺激M1区也被用于治疗神经病理性疼痛，并且是使用最多的刺激靶点。下面对近些年rTMS刺激M1去治疗神经病理性疼痛的重要文献进行介绍。
有研究使用单组的rTMS治疗神经病理性疼痛。Lefaucheur等对18例=各种病因的难治性神经病理性疼痛患者给予单组rTMS治疗，刺激靶点为M1区，比较了10Hz、0.5Hz和假刺激的镇痛效果，结果只有10Hz的刺激产生了显著的镇痛效果。Hirayama等使用5Hz单组rTMS治疗20例难治性神经病理性疼痛患者，每串刺激持续10s，串之间间隔50s，共10串个脉冲刺激，比较M1区、中央后回（S1）、运动前区（premotorarea，preM）、辅助运动区（supplementarymotorarea，SMA）4个刺激靶点的治疗效果。结果显示，刺激M1区组的10例患者获得了持续3小时的显著疼痛缓解，其余3个刺激靶点组无镇痛效果。Saitoh等把神经病理性疼痛的患者分为脑损伤组和非脑损伤组，使用不同频率的单组rTMS刺激M1去。结果显示，10Hz的rTMS的镇痛效果优于5Hz，1Hz的rTMS无镇痛效果，5Hz和10Hz的rTMS对非脑损伤组神经病理性疼痛的镇痛效果优于脑损伤组。
也有研究显示多组的rTMS治疗神经病理性疼痛。Lefaucheur等使用rTMS治疗1名药物抵抗性周围性神经病理性疼痛患者，刺激靶点为M1区，每月定期给予刺激治疗，将患者的疼痛有效地控制了16个月，直至患者接受硬膜外M1区内植刺激器治疗。Khedr等使用20Hz的rTMS刺激M1手部代表区治疗24例三叉神经痛和24例中风后中枢性疼痛的患者，每组刺激时间10min，每分钟刺激10s（10s开放，50s关闭），每组共个脉冲刺激，每天1组，连续治疗5天。结果显示，治疗后两类患者的疼痛评分均显著降低，镇痛效果持续了2周。Kherdr等使用20Hz的rTMS刺激M1区，每串刺激10S，串之间间隔30S，刺激强度为80%RMT，每天一次，连续10天，治疗恶性肿瘤术后的神经病理性疼痛，发现疼痛缓解的效果持续了15天。Hosomi等完成了7个中心70例神经病理性疼痛患者的随机、双盲、对照、交叉的临床实验，患者分为2组，均先后给予rTMS真或假刺激，真刺激之间至少间隔17天，刺激靶点为M1区，真刺激的频率为5Hz，每组10串刺激，每串持续10S，串之间间隔50S，每组共个脉冲刺激，每天1组，连续治疗10天。结果显示rTMS真刺激使治疗后的疼痛评分短期内显著改善。也有研究联合其他刺激方式和rTMS用于治疗神经病理性疼痛。Lefaucheur等使用连续或间断的突发式或串式刺激（thetaburststimulation，TBS）预先刺激M1区，然后再用10Hz的rTMS刺激M1区治疗14例神经病理性疼痛患者。与没有预先刺激组相比，间断TBS预先刺激组显示了更强的镇痛效果。也有研究报道了rTMS阴性的治疗结果。
总的来看，rTMS刺激M1区治疗神经病理性疼痛都是采用单个8字形线圈，高频刺激（≥5Hz）镇痛效果最好，低频刺激未显示出镇痛效应。文献中使用的刺激参数，包括刺激频率、刺激组数、每组刺激串数、串之间时间间隔、刺激强度都不完全相同、但最佳的刺激参数到目前为止并没有确定。Andre-Obadia等也建议使用8字形线圈刺激M1区，手柄的方向应平行于脑正中裂，根据是TMS的镇痛效应很可能是刺激了中央前回表面的神经纤维产生的，手柄后前或前后防止能够更好地域中央前回保持切线位。目前一个重要的问题是，如何精确确定M1区的刺激靶点。只有少数几篇文献报道了使用影像导航技术确定M1区进行rTMS镇痛治疗。
对于治疗效应比较好的患者，单组rTMS的镇痛效应可持续几个小时，多组rTMS的镇痛效应可持续2周左右，长期定期使用可能提供比较持久的阵痛缓解。虽然M1区作为rTMS的刺激靶点治疗神经病理性疼痛取得了一定的效果，但总的有效率也只有40%左右，这就促使研究人员探索新的刺激靶点。
2.DLPFC作为rTMS刺激靶点
功能神经影像的研究表明，DLPFC参与了镇痛的调节。文献报道，rTMS不仅能够改变正常的温度温度痛觉阈值，而且能够减轻术后疼痛，和其他伤害感受性慢性疼痛。另外，DLPFC作为rTMS的刺激靶点用于治疗抑郁症的有效性已经被证实，而抑郁症和慢性疼痛之间存在密切的关系，这也促使研究人员将DLPFC作为治疗慢性疼痛的探索靶点。因而，近年来DLPFC开始成为rTMS治疗神经病理性疼痛靶点之一。
Borckardt等使用3组10Hz的rTMS刺激左侧DLPFC治疗4例不同类型的慢性神经病理性疼痛患者，每组刺激持续20min，10S开放，20S关闭，每组共个脉冲刺激。结果显示，3例患者每日的疼痛程度获得显著改善，总的治疗后的疼痛程度下降了19%，并且治疗后患者的温度和机械疼痛阈值得到提高。Oliveira等使用10Hz的rTMS刺激左侧运动前区（premotorcortex）/前额叶背外侧皮层（PMC/DLPFC）治疗21例卒中后中枢痛的患者，每天1组，每组个脉冲刺激，连续治疗10天，未观察到镇痛效应。最近Grammer等报道使用28组rTMS交替刺激左侧DLPFC和初级感觉皮层治疗1例右上肢患肢痛的患者，视觉模拟评分（visualanaloguescale，VAS）从最初的5分降到了治疗后的1分，获得了满意的治疗效果。目前，DLPFC作为rTMS刺激靶点用于神经病理性疼痛治疗的文献还比较少，并且研究结果也不完全一致，最佳的刺激参数更没有确定下来，今后需要开展大量设计严谨的临床实验来进一步探索其刺激参数和治疗效果。
比较rTMS刺激两个靶点治疗神经病理性疼痛的现状可见：①应用M1区作为刺激靶点的时间较长，并且取得了部分有效的治疗效果。②应用DLPFC作为刺激靶点是一种比较新的尝试，文献中的治疗结果并不完全一致。③无论将M1区还是将DLPFC作为刺激靶点，均可以采用单个磁刺激脉冲刺激一侧M1区，在对侧第一骨间背侧肌处记录肌电来确定RMT。④采用两个部位作为刺激靶点，文献中均采用了高频rTMS刺激。对于这两个刺激靶点的刺激强度，文献中多选用80%~%RMT不等。但到目前为止，采用这两个部位作为刺激靶点，具体的最佳刺激参数尚没有确定下来。⑤同类患者对同种刺激的治疗反应个体变异性较大。Jaaskelainen等最近的研究发现这种变异可能和多巴胺D2受体（dopamineD2receptor，DRD2）基因型（C＞T）的变异有关。研究结论认为rTMS只对TT基因型的患者具有镇痛效应。这一研究发现的意义在于可能成为指导临床选择rTMS治疗人群的标准，也可能用来评估神经病理性疼痛患者的预后。
3.目前存在的问题及发展前景
rTMS为神经病理性疼痛提供了一种很有希望的治疗方法，但目前仍处于探索研究和初级应用价值阶段，尚未在临床广泛应用。刺激靶点和刺激参数的选择是关于rTMS镇痛效应的最基本和最重要的问题。文献中前期研究的有点事对高频或低频、单组或多组、不同刺激强度、不同脉冲刺激数量、不同刺激靶点的rTMS在多种类型神经病理性疼痛治疗方面积累的探索，但尚未找到能长期缓解某一类神经病理性疼痛的最佳刺激靶点和刺激参数。前期研究的主要不足之处是，多数实验设计缺少足够的随机化和盲法评价，因而实验结果可能存在不同程度的偏倚。
目前刺激靶点方面存在的问题有：
①不同类型的神经病理性疼痛是否需要特异的刺激靶点；
②联合不同的刺激靶点进行治疗是否会增强镇痛效果；
③尚缺少比较不同刺激靶点镇痛效应的随机、双盲、对照、大样本、多中心的研究证据；
④使用经颅直流电刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS）或TBS预先刺激某个靶点，是否能增强rTMS的镇痛效应；
⑤外周和中枢联合刺激的镇痛效应尚不明确；
⑥是否可以设计特殊类型的刺激线圈，对参与疼痛信息处理的深部脑结构比如前扣带回皮层（anteriorcingulatecortex，ACC）进行刺激，探索新的刺激靶点；
⑦不同刺激靶点的镇痛机制尚不完全清楚。
我们应该发挥中国病例资源丰富的优势，在这方面开展广泛深入的临床和基础研究，努力提高rTMS治疗神经病理性疼痛的效果。
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