一般而言，若抑郁患者对至少两种不同类型抗抑郁药足量足疗程治疗应答欠佳，即被视为难治性抑郁。尽管在临床试验中，抗抑郁药的疗效总体相仿，但这些药物不同的作用机制（MOA）决定了其针对不同症状患者的疗效的好坏。为帮助难治性抑郁患者获得更好的转归，不同种类抗抑郁药的MOA也应加以考虑。
MOA的重要意义
抑郁是一种异质性很强的疾病，不同亚型抑郁的病因学可能存在差异，所影响的脑区也有所不同。与此同时，抗抑郁药也可通过不同的途径影响大脑。了解不同抗抑郁药所影响的通路，有助于提高临床医师治疗难治性抑郁的能力。
所有抗抑郁药均存在安慰剂效应，临床实验中其比重约为30-40%。除此之外，其MOA决定了具体每种抗抑郁药可能对哪些特定患者群体疗效更佳。抗抑郁药的副作用同样与MOA有关，而副作用也同样可能为我们所用。例如，镇静副作用或有助于帮助那些睡眠困难的患者。
单胺通路是一个好的开始。很多传统抗抑郁药通过增强5-HT及NE能传递，与抑郁病因学通路发生相互作用，进而发挥疗效。具体而言：
★主要调节5-HT能的药物：有助于减弱过度的负性情感反应；
★主要调节NE能的药物：有助于改善积极情感、精力及注意集中；
★主要调节DA能的药物：目前尚无此类抗抑郁药，但DA对于驱力、犒赏及动机关系具有重要影响。
目前，大部分抗抑郁药主要作用于5-HT及NE能，而对DA能传递仅有间接作用，这或许可以解释为什么动机及快感受损常成为抑郁残留症状。可同时抑制三种单胺的抗抑郁药，包括DA，或许可以提供较传统抗抑郁药更为理想的抗抑郁功效，尤其是非典型抑郁及带有忧郁特质的抑郁患者。此类药物目前正在研发之中。
VMPFC：腹内侧前额叶皮质Hy：下丘脑NA：伏隔核PFC：前额叶皮质DLPFC：背外侧前额叶皮质
单胺假说
经典的单胺假说指出：当单胺活性正常时，个体无抑郁表现；但如果5-HT及NE水平下降，抑郁症状即表现出来。因此，抗抑郁药可通过升高突触间隙单胺浓度而改善抑郁症状。
而目前的单胺假说指出，脑内DA、NE及5-HT受体改变可导致抑郁；特别指出，受体浓度过高可导致抑郁。
经典单胺假说诞生于人们意识到DA、谷氨酸及特定神经肽在抑郁中所扮演的角色之前。由于最初的抗抑郁药可提高或修复NE及5-HT水平，上世纪60年代及70年代早期，人们认为抑郁的病因已被发现，因而乐观情绪弥漫。然而目前，人们发现抑郁的机制远比预想复杂，单胺假说也并不能很好地解释抗抑郁药的起效。不过，三种关键单胺通路仍值得研究，因为其与MDD症状存在潜在联系。
多巴胺（DA）
DA与警戒性、警觉、驱力及动机相关。理论上讲，那些主要表现为动机及兴趣下降的患者可能存在多巴胺能缺陷。伏隔核活动下降可能导致个体出现淡漠，而这一生理状况可能是持续的、难以解决的应激的产物；换言之，如果个体持续面临看上去难以解决的重大问题，而不对其加以解决的后果是严重的，那么个体即没有寻找乐趣或犒赏活动的即刻需要。
一些抗抑郁药对DA能的作用强于其他药物。在传统抗抑郁药中，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的多巴胺能效应最强，因为此类药物可减少突触DA的降解。新型抗抑郁药中，安非他酮的多巴胺能效应最强，但PET成像却显示，该药的多巴胺效应相对比较温和。而SSRIs类药物舍曲林在高剂量下也可抑制DA能再摄取。若希望强调DA能效应，则需要联用神经兴奋剂或第二代抗精神病药
去甲肾上腺素（NE）
NE与精力下降及注意力集中问题相关。NE减少，尤其是前额叶皮质处的NE减少，可能导致警觉性、注意力集中、决策及信息处理方面的问题。上述症状可见于ADHD及抑郁患者中。
多种药物可以升高NE水平。三环类抗抑郁药（TCAs）主要作用于NE能；对于大部分TCAs而言，其对NE再摄取抑制的选择性高于5-HT。新型抗抑郁药中，安非他酮及SNRIs具有NE能效应。
5-羟色胺（5-HT）
存在5-HT功能异常的患者可能表现出悲哀、伤感、罪恶感或自杀倾向。5-HT能通路与NE能位于同一位置。存在强烈负性情感的患者可能存在5-HT能低下，进而无法发挥对负性情感的抑制作用。
很多药物可增强5-HT能活性，最常使用的一类药物为SSRIs，如帕罗西汀。
转载自医脉通精神科
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