W.RobertLee,JamesJ.Dignam,MahulB.Amin,DeborahW.Bruner,DanielLow,GregoryP.Swanson,AmitB.Shah,DavidP.D’Souza,JeffM.Michalski,IanS.Dayes,SamanthaA.Seaward,WilliamA.Hall,PaulL.Nguyen,ThomasM.Pisansky,SergioL.Faria,YuhchyauChen,BridgetF.Koontz,RebeccaPaulus,andHowardM.Sandler
摘要目的：前列腺癌患者常规放疗（C-RT）通常需要40~45次治疗，治疗时间为8到9周。临床前和临床研究均提示大分割放疗-即治疗次数减少但每次治疗剂量增大-可能带来相似的预后。本研究旨在观察低危前列腺癌患者中大分割放疗（H-RT）是否不劣于常规分割放疗。
对象和方法：共例低危前列腺癌患者被1:1随机分配到C-RT组（总量73.8Gy、41次、8.2周）和H-RT组（总量70Gy、28次、5.6周）。本研究的方案设计（检验效能为90%，α为0.05）为若H-RT治疗组的5年无病生存率（DFS）不劣于C-RT组超过7.65%（H-RT/C-RT风险比[HR]1.52），则提示H-RT组的疗效不比C-RT组差。
结果：共例患者满足入选条件且有随访信息；其中例进入C-RT组，例进入H-RT组。中位随访期为5.8年。两个治疗组的基线特征无显著差异。C-RT组患者的预计5年DFS为85.3%（95%CI,81.9~88.1），而H-RT组为86.3%（95%CI,83.1~89.0）。两组DFS风险比为0.85（95%CI,0.64~1.14），预先设定的非劣效性界值，即两组DFS预后结果符合HR小于1.52亦得到满足(P0.)。H-RT治疗组患者中，晚期2级到3级胃肠道（GI）和泌尿生殖系（GU）不良反应相对增加（HR，1.31~1.59）。
结论：低危前列腺癌患者应用总放射剂量70Gy、28次、5.6周的效果不低于总量73.8Gy、41次、8.2周的治疗方式。然而H-RT组的患者晚期GI/GU不良反应发生比例相对增加。
引言外照射放疗（RT）常用于治疗局限性前列腺癌。常规放疗每次照射剂量1.8~2.0Gy，每周照射5天，持续8~9周（共40~45次治疗），总剂量范围从70到81Gy1。近15年发表的临床前及临床研究提示前列腺癌对放疗的敏感性较高，因此大分割放疗，即治疗次数减少但每次治疗剂量增大，可能增加生物有效剂量2，并改善病人预后。大分割放疗（H-RT）的一些观察性研究提示该方法安全，但目前缺少与传统放疗（C-RT）的随机对照研究，限制了对这种方法有效性的判断3-5。
这些观察性研究的结果引出了当前几项将C-RT和H-RT进行比较的随机对照临床研究（RCT研究）。大部分这些研究尝试证明大分割放疗会提高疗效的假说6-9。然而目前公布的结果似乎并不支持这个假设。
除了可能提高放疗效果以外，大分割治疗减少了放疗次数，会便于患者就诊、减少医疗费用。乳腺癌治疗中，已有RCT研究证实应用H-RT的安全性及相对于C-RT的非劣效性10。在前列腺癌中探索大分割治疗的疗效即借鉴了乳腺癌的研究范例。
年，放射治疗肿瘤组（RTOG）决定比较用RCT研究比较H-RT和C-RT治疗。考虑到大分割治疗既增加就诊便利性，又能减少医疗花费，研究组设定了一项非劣效性假说。NRG肿瘤学RTOG的研究目的是确定前列腺癌低风险患者应用大分割治疗的效果不劣于传统放疗。据我们所知，这是这项研究的第一份报告。
研究对象和研究方法试验设计和研究对象
18岁以上患有前列腺腺癌且满足以下标准的患者即可入选：临床分期为T1b期到T2c期（美国癌症分期联合委员会发布的第六版癌症分期系统）11，Gleason评分2~6分，以及前列腺特异性抗原（PSA）10。附加标准为无淋巴结或远处转移性疾病，体力状态评分2，且无双侧睾丸切除手术史、化疗、放疗、冷冻治疗及明确的前列腺癌手术史。合并有除局灶性基底或鳞状细胞皮肤癌以外的浸润性癌症患者，不能入选该研究，除非已治愈时间至少连续超过5年。研究开始前，评估研究对象的病史、体格检查，直肠检查，以及天以内的血清PSA结果。研究中不允许应用雄激素抑制治疗，除非是作为前列腺癌复发患者的挽救性治疗。
各中心伦理委员会审核通过后，从隶属于RTOG的社区型和三级医疗机构中募集研究对象。这种隶属关系是通过质量控制系统建立起来和进行维护的，而该控制系统符合国家癌症研究所制定的指南。
随机分组
这是一项多中心、分层、平行研究，按1：1随机分组，分组得到美国国家癌症研究所的批准和帮助。根据PSA水平(4ng/ml和4~10ng/ml)、Gleason评分（2~4分和5~6分）和照射方式（三维适形放疗[3D-CRT]和调强放疗[IMRT]）将研究对象分层。应用置换法将研究对象随机分配到C-RT治疗组（总量73.8Gy、41次、8.2周）或H-RT组（总量70Gy、28次、5.6周）。
处理方法
患者自入组后6周内开始接受3D-CRT或IMRT放疗。届时将日常根据前列腺内的标记进行调整定位。CTV主要参照计划靶区时的前列腺CT扫描。将临床靶体积的三维边缘扩张4~10mm后可得到计划靶体积(PTV)。研究对象被分配到73.8Gy组(C-RT)或70Gy组（H-RT），为98%以上PTV的最小照射剂量。根据本试验计划，要求PTV最大剂量不能超过处方剂量7%。PTV在最大剂量7%~10%之间的误差较小、可接受，而大于10%的误差则过大、不可接受。正常组织（膀胱、直肠、阴茎）的剂量限制可在数据补充中获得。未尝试照射精囊或盆腔淋巴结。
所有放疗计划存储为数字DICOM文件提交给影像引导的治疗质量保证中心进行质量保证审查。CT扫描、靶体积、风险器官轮廓、放射剂量分布、剂量体积直方图和剂量数据经审查符合试验计划的规定。
病人评估和终点
放疗期间每周进行不良事件监测。开始2年每3个月采集病史、进行体格检查、不良事件评定和PSA测量，接下来3年每6个月进行1次，之后每年1次。计划评估期间的任何研究结果都将被记录。当出现临床表现或血清PSA水平升高时，可以使用前列腺穿刺活检、放射学核素骨扫描、CT或核磁共振以寻找具体原因。如有证据证明疾病进展，则将重复检查这些项目、采集病史、查体及血清PSA。
最初的研究目的是比较两个治疗组的无病生存率（DFS）。按照RTOG菲尼克斯定义12，DFS事件包括局部进展、远处转移进展、生化复发，或任何原因死亡。复发癌症患者也将持续观察DFS事件。如果经认证，疾病进展应用雄激素抑制治疗或因治疗产生的不良反应而死亡，则认为死亡归因于前列腺癌。
关于此非劣效性假说的其它终点包括总生存期、前列腺癌生存期、局部进展时间和生化复发时间。两组间比较不良事件发生率，其中不良事件由国家癌症研究所常见不良事件术语标准（第3版）所定义。本报告反映了截至年3月31前报告给NRG肿瘤学统计与数据管理中心的信息。
统计方法
假设C-RT治疗的5年DFS为85%以确定样本量大小。本试验为明确H-RT治疗组的5年无病生存率（DFS）不劣于C-RT组超出7.65%以上（H-RT/C-RT风险比1.52），检验效能为90%，显著性水平为0.05。以目前类似病人剂量递增试验有效性（15%）的5年DFS差异的近一半作为非劣效性边缘。假设存在脱落率和10%不合格或数据缺失比例，最终有位患者入选，在个DFS事件之后可进行统计分析。本试验计划每月招募20位患者、11年后达到主要终点。每6个月向外部数据监测委员会提供中期报告。为了拒绝零假设和备选假设，将分别在60、、个DFS事件后进行三次中期分析。拒绝零假设的界值是基于LanandDeMetsα消耗函数法，该方法类似于O’Brien-Fleming界值法13。无效检验采用Harrington等学者14应用的拒绝备选假设的方法。第三次中期分析中，数据监测委员会建议公布试验结果。根据当时的事件信息（个事件中个[78%]进行权威分析），不再拒绝非劣效性零假设需要P值≤0.，该条件可满足。
所有符合条件的入选患者均进行了随访并进行了分析（改良的意向治疗分析），应用随机分配产生的时间-事件持续时间。应用Kaplan-Meier法15计算总生存率和DFS分布。考虑到竞争风险，应用累积发病率来预测所有其它终点16。DFS效果和其他终点是通过比较原因危害和对数秩数据的方法来确定17。每一个次要终点的非劣效性假设也在研究计划定义之中。应用Cox比例风险回归模型计算特异性终点事件HR及95%CI18。应用χ2检验比较不良事件分级（0~5级）的频率分布情况。为了评定2~3级不良事件风险的发生差异，应用2×2列联表，并计算相对风险（RR值）及95%置信区间。中位随访时间是截至末次随访日期时应用Kaplan-Meier法计算得到，死亡病例将进入审查（反向Kaplan-Meier法）。
结果人口学特征
从年4月到年12月，纳入例患者，如图1所示，其中分析排除23例（C-RT治疗组16例，H-RT治疗组7例）。例可分析的研究对象随访的基线特征如表1所列。中位年龄67岁，治疗前PSA中位水平为5.4ng/ml。90%以上患者无体力受限（体力状态评分0分）。两组间基线特征匹配，无显著差异。
放疗期
例患者中，例患者接受了放疗，13例（C-RT组8位，H-RT组5位）未接受，多数是因为患者拒绝。例接受放疗的患者中，例（98%）的治疗方式依据试验计划及可接受变异制定。两组治疗的依从性不存在差异。
试验结果
研究终点及组建比较列在表2。中位随访时间5.8年。进行分析时，共计发生了个DFS事件；C-RT组99个，H-RT组86个。预测5年DFS为C-RT组85.3%（95%CI,81.9~88.1）、H-RT组86.3%（95%CI,83.1~89.0）（图2）。两组（H-RT/C-RT）间DFS的HR值为0.85（95%CI,0.64~1.14）。预设的非劣效性标准得到满足（HR1.52拒绝零假设；P0.）。
到目前为止，89例患者出现生化复发；C-RT组50例，H-RT组39例。图3所见为5年累积生化复发率为C-RT组8.1%（95%CI,5.9~10.6）、H-RT组6.3%（95%CI,4.5~8.6）。两组间生化复发率的HR值（H-RT/C-RT）为0.77（95%CI,0.51~1.17）。预设的非劣效性标准得到满足（H-RT/C-RTHR1.67拒绝零假设；P0.）。
到目前为止，例患者去世；C-RT组51例，H-RT组49例。预测5年总生存率为C-RT组93.2%(95%CI,90.7~95.1)、H-RT组92.5%(95%CI,89.9~94.5)。两组间总生存率HR值为0.95(95%CI,0.64~1.41)。试验计划预设的非劣效性标准得到满足（HR1.54拒绝零假设；P=0.）。死亡最常见病因为心血管疾病或其他癌症。
试验计划规定的其他临床终点包括局部进展（C-RT组7例，H-RT组2例），以及前列腺癌特异性生存率（C-RT组2例死亡，H-RT组1例死亡）。由于这些终点发生频率低，不再附加分析。
不良事件
两组观察到的早期（放疗完成后90天内）和晚期胃肠道系统（GI）或泌尿生殖系统（GU）不良事件如表3描述。早期GI或GU不良事件发生方面无显著差异。晚期2~3级GI不良反应在H-RT组高出近60%(RR,1.55~1.59)。晚期2~3级GU不良反应在H-RT组更多见(RR,1.31~1.56)。两组间更严重的不良事件间无差异。
讨论自从年Brenner和Hall19发布轰动性的言论之后，各个治疗阶段前列腺癌对放疗剂量的敏感性一直有很大的争议，并引起大家浓厚的兴趣。不久之后，研究者以以下假说为基础设计了RCT研究：高剂量治疗，即大分割外照射放疗，比传统外照射放疗有更好的疗效。但到目前为止的结果尚未证实该假说8,20。本试验旨在证实更短期、更便利的治疗不会影响治疗效果、不会引起不良反应。我们的研究结果提示短疗程治疗有相似的疗效，尽管晚期GI或GU不良事件会增加。
本试验设计独特，仅入选了前列腺癌低风险患者21，仅给予放疗，排除了使用雄激素抑制治疗的患者22。因此，本试验作为其他研究的补充23，在总体性和直接关联性方面提供了独特的发现。该试验研究发起时正是人们争论这部分患者应接受早期干预治疗还是密切随访观察的时候。正因为大家都了解低风险前列腺癌患者癌症特异性死亡率较低24，因此非劣效性设计研究可充分应用现有资源。如果假设的试验治疗相比于标准治疗同样有效，而在安全性、便利性、费用和/或其他优越性方面仍待进一步探索，非劣效性试验通常是必要的。
这些研究发现对于考虑进行外照射放疗的前列腺癌低风险患者有重要的意义。如果在疾病控制方面效果类似，将治疗次数从41次减至28次并将治疗时间缩短2.5周（缩短近1/3时间）会使就诊更加便利、降低治疗费用。但是，H-RT治疗组中晚期GI和GU不良反应增加，提示便利性增加可带来更大的治疗相关毒性。既往应用传统放疗的随机试验已经证实，增加治疗剂量可减少癌症生化复发，同时带来的GI毒性增大与本研究中的级别相似25,26。尽管会带来更大的毒性，增加剂量已经成为治疗的标准。毒性增大而疗效不变是否会被本专业接受仍待分晓。一些病人报告的结果，包括健康相关的生活质量、焦虑和抑郁，也将成为该研究的一部分，但尚未进行具体分析。我们对两组间病人自发汇报的结果是否有差异有很大兴趣。
H-RT组治疗后期对机体毒性增大有些出乎意料，原因是多数RCT研究中未曾观察到大分割治疗带来的GI和GU毒性7,23，尽管用这些研究来检测一个小差异的力量是有限的。之前的工作（RTOG）已经提示治疗强度从1.8Gy增加至2Gy可能带来毒性27，我们希望将来探索性地分析当分次剂量增值2.5Gy时是否存在剂量-体积关系。我们同时希望明确，相对于3D-CRT，应用IMRT是否对晚期毒性有影响。报道过大分割治疗有多大毒性的唯一一项研究是Pollack试验，仅在既往有排尿功能障碍的患者中观察到了GU毒性。我们收集了研究对象排尿功能的基线信息，希望在不久的将来完成相关的探索性分析。
本实验的一些研究元素可能会受到批评。首先，尽管预先设定了非劣效性边缘，可能一些学者会认为边缘（绝对差异7.5%或HR1.52）太大。试验中观察到生化复发的HR值为0.85%（95%CI,0.64~1.14），即支持大分割方案，也能减轻它比传统方案疗效差的忧虑。其次，一些学者可能争辩说传统治疗组预设的剂量太小，但试验规定98%以上的前列腺接受不少于73.8Gy的照射。由于试验计划允许不超过7%的不均匀性，部分患者前列腺接收剂量超过76Gy。近期一项关于低风险前列腺癌的超过00人的分析不支持75.6Gy以上剂量可改善总生存率28。可能最重要的争论点是，多数前列腺癌低风险患者也许不需要任何治疗。积极检测是适于低风险患者的一项初始策略，在过去5年中应用越来越多29。但是，相当比例的低风险患者至今仍在选择明确的治疗，这些结果应告知接收外照射的患者29。
本实验仅包括前列腺癌低风险患者。因此，这些结果不应外推值前列腺癌中危及高危患者。记住PTV仅包括前列腺部分非常重要，而阴囊和盆腔淋巴结并不接受照射。另外两项已经结束招募的非劣效性试验包括了癌症体积更大的中级和高风险患者，会很快有报告结果20。也应特别注意到，所有入选的低风险患者立即得到干预和治疗。可能这些结果不适合延伸到那些经过积极监测后疾病进展超出低风险的患者，因为这种情况下证据仍不足。
总而言之，本试验证明前列腺癌低风险患者中，70Gy、28次、5.5周的放疗效果不劣于73.8Gy、41次、8.25周。尽管晚期2~3级GI和GU不良反应会增加。
AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST
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